Eskişehirspor'un tarihindeki en önemli rakibi, yerel rekabetleriyle bilinen ve Eskişehir şehrindeki maçlarda sıkça karşılaştığı Eskişehirspor Kulübü'nün şehir rakibi olan Bursaspor'dur. Bu rekabet, Türkiye futbolunun önemli yerel çekişmelerinden biri olarak bilinir.
Bursaspor ve Eskişehirspor arasındaki maçlar, genellikle büyük heyecan yaratmıştır ve taraftarlar arasında büyük rekabeti de beraberinde getirmişti. Bu iki takım arasındaki müsabakaların kazananı, taraftarlar ve futbolseverler için büyük anlam taşır.